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融合抑制剂

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HIV侵入人CD4+ T细胞的模式简图,简图下方中部简要说明了两种融合抑制剂5-Helix和C37的作用机制(靶点都是gp41英语Gp41蛋白)

融合抑制剂fusion inhibitor),又称为进入抑制剂entry inhibitor),是一种抗艾滋病靶向药物,能够防止艾滋病病毒(HIV)与质膜融合从而阻断HIV感染CD4+ T细胞。融合抑制剂不仅能避免HIV感染人体、防止患上获得性免疫缺陷综合症(AIDS,即艾滋病),还能使HIV携带者或艾滋病患者体内的HIV生命周期在这一步阻断,控制病情[1][2]

截至2019年,美国食品药品监督管理局(FDA)一共批准三种融合抑制剂类药物上市:恩夫韦地(enfuvirtide,商品名Fuzeon)、伊巴珠单抗(商品名Trogarzo),以及马拉韦罗(maraviroc,商品名Selzentry)[3]

作用机制

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HIV进入细胞的简单图示

HIV进入细胞时与细胞融合过程的分子机理已得到阐明。HIV病毒包膜上的gp120英语gp120糖蛋白gp41英语Gp41蛋白形成了一个异三聚体蛋白复合物[4]。在HIV侵入人CD4+ T细胞时,gp120糖蛋白首先会与CD4+ T细胞表面作为受体的CD4分子发生相互作用,紧接着与作为共受体英语coreceptor的细胞表明蛋白CCR5CXCR4结合,gp41蛋白与质膜结合并进行固定,这一过程完成后,HIV的病毒包膜会与CD4+ T细胞的质膜融合,HIV借此进入CD4+ T细胞中[5][6]。先前的研究表明,HIV较难感染CCD5表面蛋白的天然缺陷个体,艾滋病在这类个体体内发展速度也较慢,这使得融合抑制剂的研发成为可能[7]

目前获批的三种融合抑制剂类药物恩夫韦地(enfuvirtide,商品名Fuzeon)、伊巴珠单抗(商品名Trogarzo),以及马拉韦罗(maraviroc,商品名Selzentry)有各不相同的作用机制[3]。其中,恩夫韦地通过抑制膜融合过程发挥药效、马拉韦罗通过抑制CCR5蛋白功能发挥药效。较新获批(2018年)的ibalizumab是通过阻断gp120与CD4的结合过程起效的,是第一种获批的治疗HIV-1病毒的单克隆抗体类药物[3][8][9][10]

临床意义与副作用

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马拉韦罗的化学结构式

融合抑制剂可以用作阻断药物,在人体面临HIV感染风险时阻止HIV感染人体,使人免于患上获得性免疫缺陷综合症(AIDS,即艾滋病)。此外,融合抑制剂能在侵入细胞这一步阻断HIV的生命周期,使艾滋病患者的病情得到控制[1][6]

融合抑制剂类药物恩夫韦地最常见的副作用是注射部位疼痛英语注射部位疼痛,发生率超过90%,接近100%。服用恩夫韦地后,罹患细菌性肺炎的风险会升高。恩夫韦地也可能导致嗜酸性粒细胞介导的过敏反应(发生概率大约是1%)[11][12][13]。同类药物马拉韦罗可能造成咳嗽发烧上呼吸道感染、腹痛、皮疹姿位性低血压肌肉骨骼系统异常等症状,同时具有一定毒性(经皮疹和嗜酸粒细胞增多)、可能使心肌梗塞的概率提高[13]伊巴珠单抗的常见副作用包括腹泻、恶心、头晕,以及皮疹[14]

参见

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参考资料

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  1. ^ 1.0 1.1 François-Loic Cosset; Dimitri Lavillette. Cell Entry of Enveloped Viruses. Advances in genetics. 2011, C (73): 121–183. doi:10.1016/B978-0-12-380860-8.00004-5. 
  2. ^ Liu, Rong; Paxton, William A; Choe, Sunny; Ceradini, Daniel; Martin, Scott R; Horuk, Richard; MacDonald, Marcy E; Stuhlmann, Heidi; Koup, Richard A; Landau, Nathaniel R. Homozygous Defect in HIV-1 Coreceptor Accounts for Resistance of Some Multiply-Exposed Individuals to HIV-1 Infection. Cell. 1996, 86 (3): 367–377. ISSN 0092-8674. doi:10.1016/S0092-8674(00)80110-5. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 Entry Inhibitors. U.S. Department of Veterans Affairs. [2019-01-25]. (原始内容存档于2018-12-01). 
  4. ^ Mao, Youdong; Wang, Liping; Gu, Christopher; Herschhorn, Alon; Xiang, Shi-Hua; Haim, Hillel; Yang, Xinzhen; Sodroski, Joseph. Subunit organization of the membrane-bound HIV-1 envelope glycoprotein trimer. Nature Structural & Molecular Biology. 2012, 19 (9): 893–899. PMC 3443289可免费查阅. PMID 22864288. doi:10.1038/nsmb.2351. 
  5. ^ Briz, Verónica; Poveda, Eva; Soriano, Vincent. HIV entry inhibitors: mechanisms of action and resistance pathways. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2006, 57 (4): 619–627. ISSN 1460-2091. doi:10.1093/jac/dkl027. 
  6. ^ 6.0 6.1 Biswas, Priscilla; Tambussi, Giuseppe; Lazzarin, Adriano. Access denied? The status of co-receptor inhibition to counter HIV entry. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2007, 8 (7): 923–933. ISSN 1465-6566. doi:10.1517/14656566.8.7.923. 
  7. ^ Esté, José A; Telenti, Amalio. HIV entry inhibitors. The Lancet. 2007, 370 (9581): 81–88. ISSN 0140-6736. doi:10.1016/S0140-6736(07)61052-6. 
  8. ^ Markham, Anthony. Ibalizumab: First Global Approval. Drugs. 2018, 78 (7): 781–785. ISSN 0012-6667. doi:10.1007/s40265-018-0907-5. 
  9. ^ Wang-Shick Ryu. 26.3.1 Entry Inhibitor of HIV. Molecular Virology of Human Pathogenic Viruses. Elsevier. 2017. ISBN 978-0-12-800838-6. doi:10.1016/C2013-0-15172-0. 
  10. ^ Asher Mullard. 2018 FDA drug approvals. Nature. [2019-01-26]. (原始内容存档于2019-01-26). 
  11. ^ Appendix B, Table 5. Characteristics of the Fusion Inhibitor. AIDSinfo. [2019-01-26]. (原始内容存档于2019-01-26). 
  12. ^ Boyd, Mark; Pett, Sarah. Experimental and clinical pharmacology: HIV fusion inhibitors: a review. Australian Prescriber. 2008, 31 (3): 66–69. ISSN 0312-8008. doi:10.18773/austprescr.2008.040. 
  13. ^ 13.0 13.1 E CARIN. Common Adverse Effects of Antiretroviral Therapy for HIV Disease. American Family Physicians. 2011-06-15, 12 (83): 1443–1451 [2019-01-26]. ISSN 1532-0650. (原始内容存档于2017-12-06). 
  14. ^ Ibalizumab. AIDSinfo. [2019-01-26]. (原始内容存档于2018-12-02). 

外部链接

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