Akt/PKB信號通路

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Akt信號通路或者PI3K-Akt信號通路是促進響應胞外信號的信號轉導途徑。涉及到的核心蛋白是PI3K (磷脂酰肌醇 3-激酶) 和Akt(蛋白激酶B)。

一種生長因子的初始刺激引起細胞表面受體的活化和PI3K的磷酸化。 活化的PI3K進一步磷酸化細胞膜上的脂質，形成第二信使PIP3(磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸)。 Akt，一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過與這些磷脂酰肌醇的對接位點的相互作用被募集到細胞膜上。[1] 活化的Akt通過磷酸化一系列胞內蛋白介導下游響應，包括細胞存活，細胞生長，增殖，細胞遷移和血管形成。Akt信號通路在所有高等真核生物細胞內存在並且高度保守。[2]

作用機制[編輯]

PI3K活化[編輯]

PI3K有很多種類別，不過只有第I類能夠響應生長刺激而磷酸化脂質。I類的PI3K是異源二聚體，其亞基為p85（調控）與p110（催化）。這兩個亞基是按照分子量命名的。[3]

這一信號通路可以被很多信號所激活，包括激素，生長因子和胞外基質的成分。[4]胞外的配體結合到細胞膜上的RTK之後，促進受體二聚化和胞內作用域酪氨酸殘基上的交叉磷酸化。調控亞基p85通過SH2作用域結合到磷酸化的酪氨酸殘基上。它會進而募集催化亞基p110以形成具有完全活性的PI3K。 若不然，銜接分子Grb2結合到RTK的磷酸-YXN模體上並通過GAB支架蛋白募集p85。[5]

p110亞基也可以不依賴於p85被募集。比如，Brb2也可以結合到Ras-GEF Sos1上，並且活化Ras。Ras-GTP進而結合PI3K的p110亞基。其他的銜接分子，比如IRS，也可以活化p110。 [6]

PI3K也可以通過G蛋白βγ二聚體被GPCR活化。另外，Gα亞基會活化Src依賴的整聯蛋白，進而活化PI3K。 [7]

磷脂酰肌醇的形成[編輯]

活化的PI3K催化磷酸基團到磷酸肌醇的肌醇環上的3'-OH位置的加成反應，反應有三種脂質產物， PI(3)P, PI(3,4)P2 和 PI(3,4,5)P3:

磷脂酰肌醇(PI) →3-磷酸磷脂酰肌醇(PI(4)P) →3，4-二磷酸磷脂酰肌醇(PI(4,5)P2) → 3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇。 [8]

這些磷酸化的脂質被錨定在細胞膜上，並且可以直接結合細胞內包含PH或FYVE結構域的蛋白。比如說，三磷酸形式 (PI(3,4,5)P3) 結合Akt和PDK1，這導致它們在細胞膜附近的積累。 [1][9]

PI3K路徑中的脂磷酸酶PTEN(Phosphatase and tensin homolog)會對磷脂酰肌醇(Phosphatidylinositol)進行調控，PTEN會降解PIP3(Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate)，使PIP3轉化為PIP2(Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)，並且，PTEN的喪失或失活將可能導向惡性腫瘤的產生，因此PTEN對於維持PI3K路徑的正常作用有其重要性。[10]

Akt的活化[編輯]

Akt以非活化構象駐留在細胞質中，直到細胞被激活，Akt易位到細胞膜上Akt的PH作用域對於第二信使PI(3,4,5)P3相比其他的磷脂酰肌醇具有更高的親和力。[11]因此PI3K的活性對於Akt的易位的必要的。 與PI(3,4,5)P3的作用導致了構象改變以及磷酸化位點Thr308對激酶位點和C端的Ser473殘基的暴露。PDK1在T308位點的磷酸化導致Akt被部分活化。完全的活化需要S473位點的磷酸化，它是由一系列蛋白，包括PDK2，ILK，[1]mTORC 和 DNA-PK所催化的。[6][12] Ser473磷酸化的調節還沒有被完全理解，但是可能也被Thr308磷酸化之後的子磷酸化所影響。刺激之後，PiP3上升，Akt活性通過絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶的去磷酸化所削弱。[4]

不依賴於PI3K的活化[編輯]

儘管PI3K是Akt活化的主要模式，其他酪氨酸或者絲氨酸/蘇氨酸激酶也可以在生長因子、免疫或者DNA損傷的作用下直接激活Akt。它們甚至可以在PI3K活性被抑制的情況下作用。[13] 另有研究顯示Akt可以被熱休克[14] 或胞內鈣濃度的增加所激活。[12][15]

激酶 Akt磷酸化位點 細節
Activated CDC42 kinase 1 (Ack1) Tyr176 Akt傾向於結合磷脂酸（PA）而不是 PIP3 從而能移位到細胞膜上。[16]
Src Tyr315, Tyr326 需要Src SH3作用域與Akt

C端的富脯氨酸區域的相互作用。[17]

Protein tyrosine kinase 6 (PTK6) Tyr215, Tyr315和Tyr326 在表皮生長因子(EGF)的作用下激活Akt。[18]
IκB kinase ε (IKKε) Ser137, Thr308和 Ser473 獨立於PH作用域，PI3K,PDK1和mTOR。 [19]
TANK-binding kinase 1 (TBK1) Thr195, Ser378和 Ser473 巨噬細胞中Toll樣受體的激活。[20]
DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) Ser473 由電離輻射致使的DNA雙鏈斷裂所激活。[21]


另見[編輯]

參考文獻[編輯]

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 Osaki M, Oshimura M, Ito H. The PI3K-Akt pathway: Its functions and alterations in human cancer. Apoptosis. 2004, 9 (6): 667–676. PMID 15505410. doi:10.1023/B:APPT.0000045801.15585.dd. 
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外部連結[編輯]

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