二氫乳清酸脫氫酶 (DHODH )是由人類16號染色體 上的DHODH 基因編碼的酶。由該基因編碼的酶在嘧啶 的從頭合成(de novo synthesis)中催化第四步酶促步驟,即泛醌介導的二氫乳清酸 氧化為乳清酸 。該蛋白是位於粒線體內膜 (IMM)外表面的粒線體蛋白。這種酶的抑制劑用於治療自體免疫性疾病,如類風濕性關節炎[1] 。
不同類型DHODH在輔因子 含量,寡聚狀態,亞細胞定位和膜結合方面具有不同性質。這些DHODH突變體根據總體序列比對分為兩類:胞質類1和膜結合類2。在1類DHODH中,半胱氨酸 殘基催化氧化反應,而在2類中,絲氨酸 起催化作用。在結構上,1類DHODHs也可以分為兩個亞類,其中一個形成同型二聚體,富馬酸鹽作為其電子受體,另一個形成異四聚體其電子受體為NAD + 。第二個亞類包含含有鐵硫簇 和黃素腺嘌呤二核苷酸 (FAD)的額外亞基(PyrK)。同時,2類DHODHs使用輔酶Q /泛醌 作為其氧化劑[1] 。在高等真核生物中,這類DHODH含有N-末端雙組份信號,其包含約30個殘基的兩親性 粒線體靶向序列和疏水跨膜序列。靶向序列負責這種蛋白質在IMM上的定位,並介導穿過粒線體內外膜的ΔΨ驅動的運輸,而跨膜序列對於其插入IMM是必不可少的[1] 。該序列與一對α螺旋相鄰,α1和α2通過短環連接。總之,這一對螺旋形成一個疏水漏斗,作為泛醌的插入位點,與C-末端的FMN結合腔一起發揮作用[1] 。兩個末端結構域通過外環直接連接。 C末端結構域是兩個中較大的一個,並摺疊成保守的α/β桶狀結構,其中八個平行β鏈被八個α螺旋包圍[1] [2] 。
人類DHODH是一種無處不在的FMN黃素蛋白。在細菌(基因為pyrD)中,它位於胞質膜的內側。在一些酵母中,如釀酒酵母(基因為URA1),它是一種胞質蛋白,而在其他真核生物中,它存在於粒線體中[3] 。它也是位於粒線體而不是細胞質中的嘧啶生物合成途徑中唯一的酶[2] 。
臨床價值 [ 編輯 ]
已證明疫調節藥物特立氟胺 和來氟米特 免可抑制DHODH。人類DHODH有兩個結構域:包含活性位點的α/β桶結構域和形成通道活性位點的開口的α螺旋結構域。已顯示來氟米特 在該隧道中結合[4] 。來氟米特用於治療類風濕性關節炎 和銀屑病關節炎以及多發性硬化症 [1] [4] 。其免疫抑制作用歸因於T細胞嘧啶供應的耗盡或更複雜的干擾素 或白血球介素介導的途徑,但仍需要進一步的研究[1] 。
此外,DHODH可能在維甲酸N-(4-羥基苯基)視黃醯胺(4HPR)介導的癌症抑制中發揮作用。特立氟胺或用RNA干擾 表達抑制DHODH活性導致轉化的皮膚和前列腺上皮細胞中的ROS產生減少,從而導致細胞凋亡[5] 。
已經顯示該基因中的突變引起米勒症候群 ,也稱為Genee-Wiedemann症候群 ,Wildervanck-Smith症候群 或軸向後頰部肌肉痛 (POADS)[6] [7] 。
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