比吉內利反應
比吉內利反應（Biginelli reaction）是乙醯乙酸乙酯 (1)、芳醛 (2)（如苯甲醛）與脲 (3)生成 3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的多組分反應。[1][2][3][4]
反應由義大利化學家 Pietro Biginelli 於 1891 年首先報導。
反應一般在濃鹽酸、酒石酸、三氟乙酸、氨基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等質子酸和／或三氟化硼、氯化鈰、氯化鐵、氯化鎳等路易斯酸的催化下進行 。[5]
固相[6][7] 及不對稱的 Biginelli 反應也有報導。
產物二氫嘧啶酮及其類似物具有廣泛的生物活性和藥理活性。[8]
反應機理[編輯]
1933年 Folkers 等認為 Biginelli 反應的機理是由一系列的雙分子反應組成的。[9]
1973年 Sweet 等提出如下機理：乙醯乙酸乙酯 (1)先與芳醛發生羥醛反應，轉變為碳正離子 (2)，這一步是速控步。然後脲對 (2)發生親核加成，再經失水，得到產物 (5)。[10]
1997年 Kappe[11][12] 通過 1H NMR、13C NMR 檢測及中間體的捕獲實驗提出了一個新的反應機理，即在酸作用下，芳醛 (1)與脲 (2)首先縮合為醯基亞胺正離子中間體 (4)。三乙 (5)親核進攻 (4)得到一開鏈醯脲 (6)，它在酸催化下再進行分子內縮合失水，最終得到二氫嘧啶酮 (7)。
變體[編輯]
Atwal改進法[編輯]
Atwal 等[13] (1987)：用 α,β-不飽和羰基化合物與保護的脲或硫脲在近中性條件下縮合為 1,4-二氫嘧啶，然後脫保護，得到二氫嘧啶酮，一般產率較高。
參考資料[編輯]
- ^ Biginelli, P. Ber. 1891, 24, 1317 & 2962.
- ^ Biginelli, P. Ber. 1893, 26, 447.
- ^ Zaugg, H. E.; Martin, W. B. Org. React. 1965, 14, 88.（綜述）
- ^ Kappe, C. O. Tetrahedron 1993, 49, 6937-6963.（綜述）
- ^ Hu, E. H.; Sidler, D. R.; Dolling, U.-H. J. Org. Chem. 1998, 63, 3453-3457.
- ^ Wipf, P.; Cunningham, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7819-7822.
- ^ Kappe, C. O. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 49-51.
- ^ Rovnyak, G. C.; Atwal, K. S.; Hedberg, A.; Kimball, S. D.; Moreland, S.; Gougoutas, J. Z.; O'Reilly, B. C.; Schwartz, J.; Malley, M. F. J. Med. Chem. 1992, 35, 3254-3263.
- ^ Folkers, K.; Johnson, T. B. J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 3784-3791.
- ^ Sweet, F.; Fissekis, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7841-8749.
- ^ Kappe, C.O. J. Org. Chem. 1997, 62, 7201-7204.
- ^ Folkers, K.; Harwood, H. J.; Johnson, T. B. J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, 3751-3758.
- ^ O'Reilly, B. C.; Atwal, K. S. Heterocycles 1987, 26, 1185-1188 & 1189-1192.