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超早期基因

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超早期基因（ IEG ）是響應多種細胞刺激而短暫且快速激活的基因。它們代表了一種固定的反應機制，在合成任何新蛋白質之前，在對刺激的第一輪反應中，在轉錄水平上被激活。 IEG 與「晚期反應」基因不同，「晚期反應」基因只能在早期反應基因產物合成後才被激活。因此，IEG 被稱為「基因組反應的門戶」。該術語可以描述在病毒感染宿主細胞後合成的病毒調節蛋白，或在細胞外信號刺激靜息細胞後立即產生的細胞蛋白。

作為「基因組反應的門戶」，許多 IEG 產物都是自然轉錄因子或其他DNA 結合蛋白。此外，IEG 產物的其他重要類別包括分泌蛋白、細胞骨架蛋白和受體亞基。神經元 IEG 廣泛用於跟蹤記憶形成和精神疾病進展相關的大腦活動的標記。 [1] 同時，IEG 作為治療人類巨細胞病毒的藥物靶點也引起了人們的興趣。 [2]

分類

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最早被鑑定和最典型的 IEG 包括c-fos 、 c-myc和c-jun ，這些基因被發現與逆轉錄病毒癌基因同源。因此，IEG 被認為是細胞生長和分化信號的早期調節因子。此外，另一些研究結果表明 IEG 在許多其他細胞生長過程中也有發揮作用。 [3]

調控方式

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IEG 的表達是受細胞內外部細胞信號引發的，過程迅速，無需合成新的轉錄因子。 [4] IEG 的基因序列長度通常較短（約 19kb），常富含特定轉錄因子的結合位點，為轉錄起始的步驟提供了冗餘度。 [5]無論環境中是否存在擾亂蛋白質合成過程的抑制劑，IEG 的mRNA 都會翻譯合成蛋白質。 [6] IEG 的快速表達的另一個原因是其啟動子序列被組蛋白乙酰化後增加了的親合力，並且這個效果貫穿了整個表達過程。 [5] mRNA 轉錄的下調是通過microRNA對3' UTR區域的冗餘片段的靶向結合而引發的，這個過程導致了翻譯抑制和 mRNA 降解。由於 mRNA 快速下調和翻譯產物蛋白酶解增加，IEG 蛋白的表達時間窗通常都很短暫。 [5]

功能

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基因轉錄的激活是一個複雜的過程，主要由信號級聯作用和一些重要組分（例如RNA聚合酶和轉錄因子）的聚集組成。 IEG 通常是調節信號的第一反應者，許多 IEG 的表達率在刺激後 30 分鐘內可達到峰值，而延遲初級反應基因則需要 2-4 小時。 [7]有許多信號通路可以激活 IEG 的表達，其中的一部分（ MAPK/ERK 、 PI3K等）是在癌症研究中發現的。 [5]因此，許多 IEG 在人體中充當調控下游基因表達的轉錄因子，或是控制細胞生長相關的原癌基因。 [7]

臨床意義

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IEG 的表達影響了神經元的活動，尤其是諸如人類記憶的形成、精神疾病的產生和社會行為的養成等複雜的活動。 [8]大腦中存在的超早期基因與許多大腦的生理功能相關，例如通過瞬時激活生長因子或細胞蛋白的表達來調控突觸的功能。 [9]這些變化理論上被認為是記憶在大腦中存儲的方式，並被應用於如記憶痕跡或記憶印跡的概念的表述中。在精神疾病的研究中，與恐懼類記憶形成相關的某些IEG的表達上調，如精神分裂症、恐慌症、創傷後應激障礙[10]

記憶形成

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響應鉀離子膜電位刺激的神經元中 IEG c-Fos的表達

一些 IEG 基因，例如ZNF268和Arc，與學習記憶和長時程潛能有關。 [11] [12]

現已證明，不同程度的神經元刺激均可誘導 IEG 表達，範圍從普通感官刺激到藥物引起的驚厥。 [8]因此，IEG 常被用於了解與記憶形成相關的某些神經元群的標記，如恐懼類記憶，這類記憶被認為導致了精神疾病的進展。 [10]例如，海馬體中表達 Arc 基因的神經元呈現出響應刺激時的形態和行為差異，包括不同的的樹突棘形態或自發放電率。 [8]這種現象表明某些 IEG 對刺激的響應，會通過橋接被激活的神經元群而導致相關神經迴路的擴大。其他的神經特性也會被 IEG 影響，如敲除 Arc 會不利於長期記憶的形成。 [8]這些發現提供了 IEG 表達所致分子層面的功能變化的深入了解，擴展了記憶痕跡理論。

人類學習行為的記憶鞏固的效果取決於大腦神經元中一組 IEG 的快速表達。 [13]一般來說，某段基因的表達通常受該基因DNA 啟動子區域中 5-甲基胞嘧啶的表觀遺傳抑制。然而，在與記憶鞏固相關的 IEG 中，5-甲基胞嘧啶被去甲基化而形成正常的鹼基胞嘧啶，使得該 IEG 能夠快速表達。這種去甲基化是由涉及GADD45G蛋白的DNA 修復過程引發的。 [13]

精神疾病

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精神疾病的分類和診斷是基於臨床症狀的，但同一症狀往往也會表現出相似的大腦活動。此外，精神疾病的進展程度還取決於遺傳和環境因素，因此，精神分裂症等疾病的預後風險評估總是落後於其他流行疾病。現在使用 IEG 作為標記物的動物模型實驗已經確定了在抑鬱症患者大腦內，能夠調控突觸活動的 Arc 和參與記憶痕跡編碼的 EGR1 表達水平有顯著改變。 [1]同樣，精神分裂症等其他精神類疾病也表現出 IEG 表達的改變，最近的研究顯示精神分裂症患者的EGR3 （ NMDAR下游的轉錄因子）的低表達與該病的發生具有相關性。 [14]因此，IEG 是評估精神疾病狀態的神經元活動的關鍵標誌物，當然它的表達程度同時也受環境和遺傳因素影響。 [14]

潛在的治療應用

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人類巨細胞病毒 (HCMV)

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人類巨細胞病毒是一種流行性的β疱疹病毒，通常在人體內處於潛伏狀態，在健康個體中難以被發現，但如果侵入免疫功能低下的個體，則會產生嚴重後果。該病毒可以隨時進入或離開潛伏狀態，這個所謂的潛伏狀態實際上是由不同的基因表達時域決定的：超早期（IE）、早期和晚期。 [15]傳統的抗病毒治療（例如更昔洛韋）使用核苷類似物針對病毒複製周期的早期事件進行靶向治療，然而，這類方法很容易產生耐藥性。 [16]靶向基因 IE1 和 IE2 被認為對於抑制 HCMV 的發病和保持該病毒處於潛伏狀態至關重要。因為 IE1 和 IE2 的產物蛋白通過調節早期和晚期基因的後續表達來控制病毒是否處於潛伏狀態。 [2]通過反義寡核苷酸、 RNA 干擾和基因靶向核糖體這三種技術手段達到對 IE 基因表達的抑制已被研究用於治療應用。 [2] [16]另外， 新興的 CRISPR 技術已經實現精確的 DNA 編輯，通過該技術可以敲除 HCMV 中負責 IE 轉錄的基因。 DNA 靶向技術在病毒 mRNA 難以檢測到或濃度較低的潛伏感染中更有效。 [2]小分子化學抑制劑也正在研究中，用來抑制參與 IE 表達的表觀遺傳因子和信號蛋白。 [2]

參考文獻

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  1. ^ 1.0 1.1 Gallo FT, Katche C, Morici JF, Medina JH, Weisstaub NV. Immediate Early Genes, Memory and Psychiatric Disorders: Focus on c-Fos, Egr1 and Arc. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 2018-04-25, 12: 79. PMC 5932360 可免費查閱. PMID 29755331. doi:10.3389/fnbeh.2018.00079 可免費查閱. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 Adamson CS, Nevels MM. Bright and Early: Inhibiting Human Cytomegalovirus by Targeting Major Immediate-Early Gene Expression or Protein Function. Viruses. January 2020, 12 (1): 110. PMC 7019229 可免費查閱. PMID 31963209. doi:10.3390/v12010110 可免費查閱. 
  3. ^ Lanahan A, Worley P. Immediate-early genes and synaptic function. Neurobiology of Learning and Memory. 1998, 70 (1–2): 37–43. PMID 9753585. S2CID 10863525. doi:10.1006/nlme.1998.3836 可免費查閱. 
  4. ^ Vacca A, Itoh M, Kawaji H, Arner E, Lassmann T, Daub CO, et al. Conserved temporal ordering of promoter activation implicates common mechanisms governing the immediate early response across cell types and stimuli. Open Biology. August 2018, 8 (8): 180011. PMC 6119861 可免費查閱. PMID 30089658. doi:10.1098/rsob.180011. 
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  6. ^ Xu C, Li Q, Efimova O, Jiang X, Petrova M, K Vinarskaya A, et al. Identification of Immediate Early Genes in the Nervous System of Snail Helix lucorum. eNeuro. May 2019, 6 (3): ENEURO.0416–18.2019. PMC 6584072 可免費查閱. PMID 31053606. doi:10.1523/ENEURO.0416-18.2019. 
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  8. ^ 8.0 8.1 8.2 8.3 Minatohara K, Akiyoshi M, Okuno H. Role of Immediate-Early Genes in Synaptic Plasticity and Neuronal Ensembles Underlying the Memory Trace. Frontiers in Molecular Neuroscience. 2016-01-05, 8: 78. PMC 4700275 可免費查閱. PMID 26778955. doi:10.3389/fnmol.2015.00078 可免費查閱. 
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外部連結

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